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TRAPIANTOLOGIA: MALATTIE CURABILI CON TRAPIANTO D’ORGANI, TESSUTI E CELLULE
Obiettivi: continuare l’attività di ricerca in campo cardiopolmonare, nefrologico ed ematologico da un lato perfezionando ulteriormente la tecnologia chirurgica, il supporto vitale, il monitoraggio immunoinfettivologico e l’integrazione operativa multidisciplinare delle procedure trapiantologiche, dall’altra ottimizzando la diagnostica e terapia delle malattie cardiache, polmonari, nefrologiche ed ematologiche al fine di prevenire o ritardare l’insufficienza grave necessitante il trapianto. Saranno attivate le seguenti linee di ricerca:

LINEA 1 - TRAPIANTO DI ORGANI TORACICI E MALATTIE INVALIDANTI DI CUORE E POLMONE
Per le malattie end-stage a destino sostitutivo un obiettivo primario sarà la ricerca traslazionale finalizzata all’ottimizzazione terapeutica. Da campioni di organi prelevati al trapianto si costruiranno mappe di profili di espressione degli organi affetti (fingerprinting profiles) utilizzabili per specifici piani di genotipizzazione delle malattie multifattoriali, così da renderle diagnosticabili pre-clinicamente e ottimizzarne le terapie mediche, anche su base farmacogenetica individualizzata. Sarà particolarmente studiato il settore delle malattie cardiovascolari a destino scompensogeno. Le pneumopatie croniche ad evoluzione end-stage passibili di trattamento mediante trapianto (dalle malattie genetiche come la fibrosi cistica e il deficit di alfa-1-antitripsina alle pneumoconiosi e all’intero spettro delle fibrosi polmonari idiopatiche) saranno oggetto di ricerche integrate clinico-funzionali e molecolari e di innovazione terapeutica con estensione dei programmi clinici alle famiglie, con l’obiettivo primario dell’anticipazione della diagnosi clinica e della protezione pre-clinica.

LINEA 2 - TRAPIANTO DI ORGANI ADDOMINALI E MALATTIE INVALIDANTI DI FEGATO, RENE, PANCREAS ED INTESTINO
Saranno implementate ricerche per trapianto multiorgano (fegato e cuore o fegato e rene, tra l’altro per l’amiloidosi da difetti del gene della transtiretina; rene e pancreas per diabete; etc.) oltre che di organi singoli come da attività trapiantologica classica. Saranno sperimentati nuovi protocolli immunosoppressivi e nuovi sistemi di monitoraggio della funzione dei graft. Per il piccolo intestino, il modello sperimentale già oggetto di ricerca sarà utilizzato al fine di testare la tossicità di nuove molecole di immunosoppressione. Saranno sviluppate ricerche patogenetiche e clinico-patologiche sulle nefropatie croniche, sulle epatopatie croniche virus-correlate e sulle malattie che causano scompenso intestinale cronico severo imponendo per la sopravvivenza la nutrizione parenterale totale ovvero il trapianto.

LINEA 3 - TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO O CELLULE STAMINALI E MALATTIE EMATOLOGICHE, INNUMOLOGICHE ED ONCOLOGICHE CON ESSO CURABILI
L’immunoterapia adottiva mediante T-linfociti autologhi citossici EBV-specifici è stata dimostrata da ricercatori dell’Istituto essere efficace nell’aumentare la risposta immune specifica e nel ridurre la carica virale in pazienti che hanno ricevuto trapianto d’organo. La ricerca sarà rivolta verso l ‘uso della immunoterapia adottiva nei pazienti che ricevano trapianto di cellule staminali emopoietiche in ambito pediatrico. Si punterà a sviluppare strategie capaci di selezionare e rafforzare le risposte specifiche “graft versus leukemia”, mediante generazione ex vivo ed espansione di cloni o di linee cellulari specificamente o preferenzialmente reattive contro la leucemia. Si studieranno anche le funzioni modulatorie delle cellule staminali mesenchimali umane nell’attecchimento e nel rigetto del trapianto di cellule staminali emopoietiche nell’uomo; preliminare sarà la valutazione dei meccanismi responsabili della regolazione immune derivata dalla interazione delle cellule staminali mesenchimali umane con cellule della risposta alloantigene specifica. L’obiettivo finale è quello di valutare l'efficacia dell' infusione di cellule staminali mesenchinali allogeniche nella prevenzione e nel trattamento del rigetto.
Un’ulteriore ricerca riguarda lo studio dei sottotipi genetici che influenzano la risposta alla graft versus host disease (GVHD). Particolare attenzione sarà rivolta ai geni KIR (Killer Immunoglobulin Like Receptors), che in condizioni fisiologiche regolano la risposta NK, valutando se diversità riguardanti il genotipo KIR tra donatore e ricevente o la presenza/assenza di determinati geni KIR, possano avere un ruolo importante nell'andamento del trapianto, con particolare interesse per gli effetti antitetici GVHD e GVL. Si sperimenterà anche la prevenzione della GVHD cutanea mediante fotochemioterapia con 8-MOP e UVA in pazienti oncoematologici sottoposti a trapianto di midollo osseo. Saranno sviluppate ricerche sul trapianto di midollo o cellule staminali per la cura di alcune malattie genetiche rare e malattie autoimmuni refrattarie a terapia medica.

LINEA 4 - TRAPIANTO RIPARATIVO DI CELLULE E TESSUTI. DIAGNOSTICA E TERAPIA CELLULARE.
La programmazione prevede non solo lo sviluppo di ricerche di trapiantologia cellulare per influenzare la disfunzione d’organo irreversibile causata da perdita di tessuto (es. cardiopatia ischemica postinfartuale), ma anche l’impiego di queste tecniche per limitare il danno d’organo nelle fasi acute, migliorare i processi di angioneogenesi ed indurre una miglior risposta ematopoietica all’esigenza riperfusiva e riparativa dell’ischemia acuta mediante uso di molecole quali l’eritropoietina. Le banche di osso e cornee saranno ulteriormente sviluppate come pure i programmi clinici di innesto osseo e di trapianto di cornea. Saranno attivati programmi di banking e trapianto di cellule insulari per la terapia del diabete. Una accurata diagnostica cellulare sarà premessa indispensabile dei programmi di terapia cellulare.

LINEA 5 - IMMUNOLOGIA DEI TRAPIANTI. IMMUNODEPRESSIONE ED INFEZIONI
E’ prevista la riformulazione dei criteri di grading delle alloreazioni su scores integrati clinici, funzionali, strumentali, patologici, ed immunologici. Si passerà cioè dai protocolli standardizzati di identica applicazione in tutti i pazienti a protocolli individualizzati. L’obiettivo primario sarà l’abbattimento del rigetto cronico di cuore, polmone, rene, fegato. Il rigetto cronico costituisce infatti la principale causa di fallimento tardivo del graft, essendo ormai diagnosticato e controllato con successo il rigetto acuto. L’obiettivo primario della ricerca infettivologica in questa linea sarà quello di identificare e contrastare (con protocolli diagnostici innovativi e trattamenti precoci) l’interazione tra infezioni, in particolare quelle virali, ed alloreazione e la loro combinata influenza sul rigetto cronico. La ricerca si concentrerà inoltre sulle infezioni virali nell’immunodepressione indotta da farmaci antirigetto comparate con quelle da virus della immunodeficienza umana (HIV). Per quanto riguarda le infezioni da citomegalovirus e EBV, si valuterà clinicamente la prevalenza delle cellule T CD4+ e CD8+ virus specifiche mediante infezione di cellule dendritiche autologhe e linfociti B autologhi, rispettivamente, con analisi citofluorimetrica delle cellule secernenti interferone gamma. Verrà determinato il livello di immunità virus-specifica al di sotto del quale occorre intervenire farmacologicamente. Altri progetti di ricerca nell’ambito delle infezioni nell’immunodepresso comprendono lo studio dell’infezione da poliomavirus responsabile di perdita del rene trapiantato o, nel caso di trapiantato di midollo, di cistite emorragica, e la valutazione delle virosi respiratorie nel trapianto di polmone. Ci si propone anche di valutare la risposta immunitaria T CD4+, ma soprattutto CD8+, a livello del sangue periferico e su biopsie di pazienti trapiantati per cirrosi terminale da HCV. In particolare si esaminerà se esiste una correlazione fra qualità (TH1/TC1 o TH2/TC2) e quantità della correlazione fra risposta immune e recidiva di epatite C nel fegato trapiantato.