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La fondazione dell'hospitale magnum Sancti Mathei sive de la Pietate ad opera dei soci della omonima confraternita laicale, rappresenta per Pavia un caposaldo nella storia dell'assistenza in generale e si presenta come atto di superamento del sistema ospedaliero medievale.

Le tre figure della pietà (il Cristo morto, la Vergine e San Giovanni) sono il simbolo dell'Ospedale che fu intitolato a San Matteo perchè sorse là dov'era ubicato l'omonimo monastero benedettino soppresso dal papa Nicolò V nel settembre 1449.

L'esigenza di dar vita ad una più efficace struttura assistenziale venne da Domenico da Catalogna, uomo pietate ac doctrina celeberrimus, frate domenicano che fissò la sua dimora nel convento di Sant'Apollinare e da un gruppo di cittadini pavesi che fondarono cosi' la confraternita, esclusivamente ospedaliera. Il primo atto noto di costituzione dell'ente risale al 4.11.1496, mentre la prima pietra fu posta il 29 giugno 1449.

Il 25.11.1927 apposito Decreto del Ministero della Pubblica Istruzione e del Ministero dell'Interno, ebbe a sancire la trasformazione in Ospedale Clinico nell'ambito della convenzione con l'Università di Pavia. E' stato classificato Ospedale Generale Regionale nel 1972 con Decreto del Presidente della Regione Lombardia, mentre è stato riconosciuto come Istituto a Carattere Scientifico nel 1982, confermato nel 1987 e nel 1992.

Conduce ricerche nell'Aree dell'Infettivologia, Trapiantologia, Biotecnologie e Tecnologie Biomediche, Informatica Medica e Modelli di gestione. Svolge, inoltre, attività di insegnamento, addestramento, formazione e aggiornamento permanente in Medicina.